Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów rekombinowanym ludzkim receptorem nekrozy nowotworowej (p75) -Fc białko fuzyjne

Reumatoidalne zapalenie stawów jest powszechną chorobą i powoduje znaczną zachorowalność, jak również wzrost śmiertelności.1-4 Chociaż przyczyny reumatoidalnego zapalenia stawów nie są w pełni zrozumiałe, dowody laboratoryjne i kliniczne sugerują, że prozapalne cytokiny, w szczególności czynnik martwicy nowotworów (TNF) , odgrywa ważną rolę w patogenezie. .6 TNF indukuje uwalnianie metaloproteaz macierzy z neutrofili, fibroblastów i chondrocytów7-9; indukuje ekspresję śródbłonkowych cząsteczek adhezyjnych uczestniczących w migracji leukocytów do pozanaczyniowych miejsc zapalenia10; i stymuluje uwalnianie innych prozapalnych cytokin.11,12 Stężenia TNF są zwiększone w płynie maziowym u osób z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, 13,14, a zwiększone poziomy TNF w osoczu są związane z bólem stawów.15 Podawanie antagonistów TNF pacjentom z wykazano, że reumatoidalne zapalenie stawów zmniejsza objawy 16-19 Istnieją dwa odrębne receptory TNF na powierzchni komórki (TNFR), oznaczone jako p55 i p75.20,21 Rozpuszczalne, skrócone wersje błonowych TNFR, składające się tylko z zewnątrzkomórkowej domeny wiążącej ligand, są obecne w płynach ustrojowych i są uważane za zaangażowane w regulację aktywności TNF.22,23 Rozpuszczalne TNFR wykryto w tkance maziówkowej i na styku chrząstki z płytką.24,25 Ich poziomy są zwiększone w surowicy i płynie stawowym w reumatoidalnym zapaleniu stawów26-29 oraz w wielu innych chorobach autoimmunologicznych i zapalnych warunki.30-44
Rekombinowane ludzkie białko fuzyjne p75-Fc TNFR (TNFR: Fc) (Enbrel, Immunex, Seattle) zostało opracowane w celu terapeutycznego neutralizowania TNF. DNA kodujący rozpuszczalną część ludzkiej p35 TNFR był połączony z DNA kodującym część Fc ludzką cząsteczkę IgG1, a połączony DNA ulegał ekspresji w linii komórek ssaczych. Otrzymany dimer podobny do immunoglobuliny, złożony wyłącznie z ludzkich sekwencji aminokwasowych, działa jako kompetycyjny inhibitor TNF i zapobiega wiązaniu TNF z TNFR na powierzchni komórki, tym samym zmniejszając aktywność biologiczną TNF. Badania bezpieczeństwa u zdrowych ludzkich ochotników nie wykazały żadnych działań niepożądanych po dożylnym podaniu TNFR: Fc.46 Wystąpiły tendencje zmierzające do zmniejszenia aktywności choroby w badaniu bezpieczeństwa i ustalenia dawki TNFR: Fc podawanego przez cztery tygodnie do małej liczby pacjenci z reumatoidalnym reumatoidalnym zapaleniem stawów47. Continue reading „Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów rekombinowanym ludzkim receptorem nekrozy nowotworowej (p75) -Fc białko fuzyjne”

Utrata ciąży w zespole antyfosfolipidowym – możliwy mechanizm trombogenny

Obecność przeciwciał antyfosfolipidowych w surowicy związana jest z zespołem antyfosfolipid-przeciwciało, który charakteryzuje się zakrzepicą tętniczą i żylną lub nawracającą utratą ciążą przypisywaną zakrzepicy łożyska.1-6 Patogenne mechanizmy tego zaburzenia nie są znane. Co ciekawe, antykoagulanty toczniowe – przeciwciała przeciwko anionowym fosfolipidom lub powiązanym białkom, które hamują koagulację krwi zależną od fosfolipidów – często występują u pacjentów z tym zaburzeniem. Jednak paradoksalnie te antykoagulanty są związane z objawami zakrzepowymi, a nie z zaburzeniami krzepnięcia. Aneksyna V (wcześniej znana jako łożyskowe antykoagulantowe białko I i antykoagulant naczyniowy .) znajduje się w łożysku i naczyniowym śródbłonku, wśród innych tkanek.7 To białko, którego funkcja fizjologiczna nie została jeszcze ustalona, ma silne właściwości przeciwzakrzepowe, które są oparte na jego wysokiej zawartości. powinowactwo do anionowych fosfolipidów i jego zdolność do wypierania czynników krzepnięcia z powierzchni fosfolipidów.8 Poprzednio donoszono, że aneksyna V znajduje się na wierzchołkowej powierzchni syncytiotrofoblastów łożyska, a następnie odkryła, że poziomy tego białka są znacznie zmniejszone na kosmkach łożyska u pacjentów z antyfosfolipidami. Continue reading „Utrata ciąży w zespole antyfosfolipidowym – możliwy mechanizm trombogenny”

Utrata ciąży w zespole antyfosfolipidowym – możliwy mechanizm trombogenny ad 8

Działanie to zmniejsza powinowactwo wiązania aneksyny V i pozwala na dostępność większej ilości anionowego fosfolipidu do tworzenia kompleksów z białkami koagulacyjnymi. W rezultacie koagulacja zostaje przyspieszona, a rozwój zakrzepicy jest promowany. TF oznacza czynnik tkankowy. Istnieje oczywisty paradoks polegający na tym, że przeciwciała antyfosfolipidowe wiążą się wystarczająco mocno, aby wyprzeć aneksynę V, ale nie hamują wiązania czynników krzepnięcia w tym samym stopniu. Proponujemy wyjaśnienie, że przeciwciała przerywają zdolność aneksyny V do grupowania się na anionowym fosfolipidzie, który jest odsłonięty na błonie szczytowej (Figura 4A, Figura 4B i Figura 4C). Continue reading „Utrata ciąży w zespole antyfosfolipidowym – możliwy mechanizm trombogenny ad 8”

Przypadek 22-1997 – 58-letnia kobieta z mnogimi neuropatiami czaszkowymi ad 7

Shreyas V. Patel: Czy konkretna żywność jest powiązana z tą chorobą. Dr Hayes: U niemowląt może być zamieszany miód, ale u większości dorosłych spożycie niewielkiej ilości C. botulinum, które może być obecne w miodzie, nie powoduje kolonizacji w jelitach. W większości przypadków po spożyciu konserwowanych lub butelkowanych produktów spożywczych przygotowywanych komercyjnie lub w domu, które nie zostały odpowiednio wysterylizowane. Continue reading „Przypadek 22-1997 – 58-letnia kobieta z mnogimi neuropatiami czaszkowymi ad 7”

Wytwarzanie beta-hydroksy kwasów tłuszczowych przez niedokrwione królicze serce.

Beta-hydroksymyrystrynian, -palmitynian i -stearynian wytworzono i zebrano w izolowanym króliczym sercu, gdy perfundowano je niedokrwieniowo przez 2-10 min techniką bez krążenia z nadmiarem 0,75 mM palmitynianu i 0,16 mM albuminą. Frakcjonowanie tkanek w mitochondriach i cytozolu wykazało, że przez 2 min niedokrwienia 44% beta-hydroksypalmitynianu i 38% beta-hydroksystearynianu było zlokalizowane w cytozolu; ten odsetek wzrósł do ponad 50% na 5 minut niedokrwienia. Badania frakcjonowania lipidów wykazały, że przez 10 minut te dwa beta-hydroksykwasy tłuszczowe były rozmieszczone w przybliżeniu jako 60% acylokarnityny, 20% acylo-koenzymu A (CoA) i 20% wolnych kwasów tłuszczowych. Wszystkie trzy formy chemiczne beta-hydroksypalmitatu znaleziono zarówno w mitochondriach, jak iw cytozolu. Po 10 min niedokrwienia beta-hydroksypalmitoilo-CoA i beta-hydroksystearoilo-CoA stanowiły co najmniej 16% przyrostowego długołańcuchowego acylo-CoA, podczas gdy beta-hydroksypalmitoilokarnityna i b-hydroksystearoilokarnityna stanowiły 8% przyrostowej długołańcuchowej acylokarnityny. Continue reading „Wytwarzanie beta-hydroksy kwasów tłuszczowych przez niedokrwione królicze serce.”

VAMP8 to v-SNARE, który pośredniczy w egzocytozie podstawno-bocznej w mysim modelu alkoholowego zapalenia trzustki ad 11

Wraz z przesunięciem Munc18b z PM, zdecydowanie sugerowałoby to, że Syn-2 musi być. Aktywowany. przez Munc18b (32, 38), która przypuszczalnie obejmuje przesunięcie Munc18b dla Syn-2 związanego z PM, podobnie do zachowania, które opisaliśmy dla oddziaływań Munc18c . Syn-4 (6. 8). Continue reading „VAMP8 to v-SNARE, który pośredniczy w egzocytozie podstawno-bocznej w mysim modelu alkoholowego zapalenia trzustki ad 11”

VAMP8 to v-SNARE, który pośredniczy w egzocytozie podstawno-bocznej w mysim modelu alkoholowego zapalenia trzustki ad 6

Gdy WT acinus poddano wstępnej obróbce za pomocą 20 mM EtOH, a następnie stymulowano 3 (3M Cch (Figura 5, Cef), egzocytoza wierzchołkowa była zablokowana, i, co zauważono ostatnio, zaobserwowano egzocytozę na podstawowym PM (Figura 5C) ( 6. 8). Figura 5C pokazuje sekwencję czasową statycznych obrazów akinusa z 5 komórkami (strzałka wskazuje gorący punkt analizowany na Figurze 5D), podczas gdy Figura 5E pokazuje 2 obrazy (wykonane w minucie i 30 minut) w kolorze pseudokolorowym, aby wyraźniej pokazać zwiększone fluorescencja podstawowego punktu krytycznego PM. Dane przedstawione na fig. 5D przedstawiają rytmiczne zmiany do podobnych pików, wskazując cykle pojedynczej egzocytozy ZG i opróżniania zawartości. Continue reading „VAMP8 to v-SNARE, który pośredniczy w egzocytozie podstawno-bocznej w mysim modelu alkoholowego zapalenia trzustki ad 6”

VAMP8 to v-SNARE, który pośredniczy w egzocytozie podstawno-bocznej w mysim modelu alkoholowego zapalenia trzustki

U gryzoni i ludzi wykazano, że ekspozycja na alkohol predysponuje trzustkę do cholinergicznej lub wirusowej indukcji zapalenia trzustki. Wcześniej opracowaliśmy model gryzonia, w którym ekspozycja na dietę etanolową (EtOH), a następnie stymulacja karbacholem (Cch), przekierowuje egzocytozę z wierzchołkowej do podstawno-bocznej błony komórek groniastych, powodując ektopową aktywację enzymu zymogenu i zapalenie trzustki. To przekierowanie egzocytozy obejmuje rozpuszczalny kompleks receptora przyłączania NSF (SNARE) składający się z syntaksyny-4 i białka związanego z synaptacją o wielkości 23 kDa (SNAP-23). W tym artykule badano rolę błony komórkowej SNAR zymogenu (ZG) związanego z pęcherzykiem 8 (VAMP8) w pośredniczeniu egzocytozy podstawno-bocznej. U myszy WT ekspozycja EtOH na działanie in vitro lub dieta EtOH zmniejszała uwalnianie amylazy stymulowanej przez Cch przez przekierowanie egzocytozy wierzchołkowej do błony podstawno-bocznej, prowadząc do alkoholowego zapalenia trzustki. Continue reading „VAMP8 to v-SNARE, który pośredniczy w egzocytozie podstawno-bocznej w mysim modelu alkoholowego zapalenia trzustki”

Terapia nowotworowa u myszy poprzez celowanie antygenem w nowatorską lektynę typu C ograniczoną do DC cd

Wszystkie 3 mAb można zastosować do immunoprecypitacji mDNGR-1 znakowanego HA z transfekowanych komórek (Figura 1A). Pozorna masa cząsteczkowa (MW) DNGR-1 wynosiła około 102 kDa w warunkach nieredukujących i około 51 kDa w warunkach redukujących (Figura 1B). Wskazuje to, że cząsteczka istnieje jako dimer, prawdopodobnie stabilizowany przez wiązanie dwusiarczkowe obejmujące konserwowaną cysteinę w regionie łodygi (Suplementowa Figura 2), jak powszechnie można znaleźć w innych lektynach typu C grupy receptora NK (45). Warto zauważyć, że MW monomeru była znacząco wyższa niż 29,7 kDa przewidywana z sekwencji białka rdzeniowego, co sugeruje, że receptor jest silnie glikozylowany. Zgodnie z tą możliwością, mysie i ludzkie DNGR-1 mają domniemane miejsce N-glikozylacji (Asn81) i przypuszczalne miejsce przyłączenia dla glikozoaminoglikanów (Ser104 u myszy i Ser106 u ludzi), oba w regionie łodygi (Suplementowa Figura 2). Continue reading „Terapia nowotworowa u myszy poprzez celowanie antygenem w nowatorską lektynę typu C ograniczoną do DC cd”