Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów rekombinowanym ludzkim receptorem nekrozy nowotworowej (p75) -Fc białko fuzyjne

Reumatoidalne zapalenie stawów jest powszechną chorobą i powoduje znaczną zachorowalność, jak również wzrost śmiertelności.1-4 Chociaż przyczyny reumatoidalnego zapalenia stawów nie są w pełni zrozumiałe, dowody laboratoryjne i kliniczne sugerują, że prozapalne cytokiny, w szczególności czynnik martwicy nowotworów (TNF) , odgrywa ważną rolę w patogenezie. .6 TNF indukuje uwalnianie metaloproteaz macierzy z neutrofili, fibroblastów i chondrocytów7-9; indukuje ekspresję śródbłonkowych cząsteczek adhezyjnych uczestniczących w migracji leukocytów do pozanaczyniowych miejsc zapalenia10; i stymuluje uwalnianie innych prozapalnych cytokin.11,12 Stężenia TNF są zwiększone w płynie maziowym u osób z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, 13,14, a zwiększone poziomy TNF w osoczu są związane z bólem stawów.15 Podawanie antagonistów TNF pacjentom z wykazano, że reumatoidalne zapalenie stawów zmniejsza objawy 16-19 Istnieją dwa odrębne receptory TNF na powierzchni komórki (TNFR), oznaczone jako p55 i p75.20,21 Rozpuszczalne, skrócone wersje błonowych TNFR, składające się tylko z zewnątrzkomórkowej domeny wiążącej ligand, są obecne w płynach ustrojowych i są uważane za zaangażowane w regulację aktywności TNF.22,23 Rozpuszczalne TNFR wykryto w tkance maziówkowej i na styku chrząstki z płytką.24,25 Ich poziomy są zwiększone w surowicy i płynie stawowym w reumatoidalnym zapaleniu stawów26-29 oraz w wielu innych chorobach autoimmunologicznych i zapalnych warunki.30-44
Rekombinowane ludzkie białko fuzyjne p75-Fc TNFR (TNFR: Fc) (Enbrel, Immunex, Seattle) zostało opracowane w celu terapeutycznego neutralizowania TNF. DNA kodujący rozpuszczalną część ludzkiej p35 TNFR był połączony z DNA kodującym część Fc ludzką cząsteczkę IgG1, a połączony DNA ulegał ekspresji w linii komórek ssaczych. Otrzymany dimer podobny do immunoglobuliny, złożony wyłącznie z ludzkich sekwencji aminokwasowych, działa jako kompetycyjny inhibitor TNF i zapobiega wiązaniu TNF z TNFR na powierzchni komórki, tym samym zmniejszając aktywność biologiczną TNF. Badania bezpieczeństwa u zdrowych ludzkich ochotników nie wykazały żadnych działań niepożądanych po dożylnym podaniu TNFR: Fc.46 Wystąpiły tendencje zmierzające do zmniejszenia aktywności choroby w badaniu bezpieczeństwa i ustalenia dawki TNFR: Fc podawanego przez cztery tygodnie do małej liczby pacjenci z reumatoidalnym reumatoidalnym zapaleniem stawów47. Continue reading „Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów rekombinowanym ludzkim receptorem nekrozy nowotworowej (p75) -Fc białko fuzyjne”

Utrata ciąży w zespole antyfosfolipidowym – możliwy mechanizm trombogenny

Obecność przeciwciał antyfosfolipidowych w surowicy związana jest z zespołem antyfosfolipid-przeciwciało, który charakteryzuje się zakrzepicą tętniczą i żylną lub nawracającą utratą ciążą przypisywaną zakrzepicy łożyska.1-6 Patogenne mechanizmy tego zaburzenia nie są znane. Co ciekawe, antykoagulanty toczniowe – przeciwciała przeciwko anionowym fosfolipidom lub powiązanym białkom, które hamują koagulację krwi zależną od fosfolipidów – często występują u pacjentów z tym zaburzeniem. Jednak paradoksalnie te antykoagulanty są związane z objawami zakrzepowymi, a nie z zaburzeniami krzepnięcia. Aneksyna V (wcześniej znana jako łożyskowe antykoagulantowe białko I i antykoagulant naczyniowy .) znajduje się w łożysku i naczyniowym śródbłonku, wśród innych tkanek.7 To białko, którego funkcja fizjologiczna nie została jeszcze ustalona, ma silne właściwości przeciwzakrzepowe, które są oparte na jego wysokiej zawartości. powinowactwo do anionowych fosfolipidów i jego zdolność do wypierania czynników krzepnięcia z powierzchni fosfolipidów.8 Poprzednio donoszono, że aneksyna V znajduje się na wierzchołkowej powierzchni syncytiotrofoblastów łożyska, a następnie odkryła, że poziomy tego białka są znacznie zmniejszone na kosmkach łożyska u pacjentów z antyfosfolipidami. Continue reading „Utrata ciąży w zespole antyfosfolipidowym – możliwy mechanizm trombogenny”

Utrata ciąży w zespole antyfosfolipidowym – możliwy mechanizm trombogenny ad 8

Działanie to zmniejsza powinowactwo wiązania aneksyny V i pozwala na dostępność większej ilości anionowego fosfolipidu do tworzenia kompleksów z białkami koagulacyjnymi. W rezultacie koagulacja zostaje przyspieszona, a rozwój zakrzepicy jest promowany. TF oznacza czynnik tkankowy. Istnieje oczywisty paradoks polegający na tym, że przeciwciała antyfosfolipidowe wiążą się wystarczająco mocno, aby wyprzeć aneksynę V, ale nie hamują wiązania czynników krzepnięcia w tym samym stopniu. Proponujemy wyjaśnienie, że przeciwciała przerywają zdolność aneksyny V do grupowania się na anionowym fosfolipidzie, który jest odsłonięty na błonie szczytowej (Figura 4A, Figura 4B i Figura 4C). Continue reading „Utrata ciąży w zespole antyfosfolipidowym – możliwy mechanizm trombogenny ad 8”

Przypadek 22-1997 – 58-letnia kobieta z mnogimi neuropatiami czaszkowymi ad 7

Shreyas V. Patel: Czy konkretna żywność jest powiązana z tą chorobą. Dr Hayes: U niemowląt może być zamieszany miód, ale u większości dorosłych spożycie niewielkiej ilości C. botulinum, które może być obecne w miodzie, nie powoduje kolonizacji w jelitach. W większości przypadków po spożyciu konserwowanych lub butelkowanych produktów spożywczych przygotowywanych komercyjnie lub w domu, które nie zostały odpowiednio wysterylizowane. Continue reading „Przypadek 22-1997 – 58-letnia kobieta z mnogimi neuropatiami czaszkowymi ad 7”

Wywoływanie humoralnych i komórkowych odpowiedzi przeciw ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) u sero-ujemnych ochotników HIV przez immunizację rekombinowanym gp160.

Opracowanie skutecznej szczepionki zapobiegającej zakażeniu wirusem HIV stanowiłoby ważny mechanizm kontrolowania epidemii AIDS. W obecnym badaniu, pierwszym badaniu klinicznym kandydata na szczepionkę przeciw HIV-1 zapoczątkowanemu w Stanach Zjednoczonych, bezpieczeństwo i immunogenność zwiększających się dawek (10-280 mikrogramów) rekombinowanego gp160 (rgp160) oceniano u 138 ochotników zakażonych HIV . Maksymalne odpowiedzi przeciwciał, oceniane przez ELISA, obserwowano po immunizacji trzema dawkami po 1280 mikrogramów rgp160. Odpowiedzi na pewne specyficzne epitopy gp160 HIV, w tym drugą konserwatywną domenę i miejsce wiązania CD4, obserwowano częściej niż po naturalnej infekcji. Neutralizujące przeciwciała przeciwko homologicznemu szczepowi HIV, ale nie heterologiczne szczepy, indukowano tym schematem. Continue reading „Wywoływanie humoralnych i komórkowych odpowiedzi przeciw ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) u sero-ujemnych ochotników HIV przez immunizację rekombinowanym gp160.”

Układ dopełniacza w pęcherzowym pemfigoidzie. I. UZUPEŁNIENIE I POZIOMY KOMPONENTÓW W PŁYNACH SERA I BLISTER

W porównaniu z innymi białkami płynnymi w surowicy i blistrze, całkowity dopełniacz hemolityczny był zmniejszony w płynie pęcherzykowym sześciu serologicznie dodatnich pacjentów pęcherzowych pęcherzyków płucnych, podczas gdy cztery serologiczne negatywne przypadki miały poziomy dopełniacza w płynie blister zbliżone do poziomów w surowicy. Z wyjątkiem pęcherzy pęcherzycowych typu vulgaris. płyny pęcherzowe od większości pacjentów z innymi chorobami pęcherzowymi i pęcherze eksperymentalnie indukowane miały poziomy dopełniacza płynu pęcherzykowego bardziej zbliżone do poziomów w surowicy. Z wyjątkiem dwóch komponentów terminala. C8 i C9, poszczególne składniki sekwencji dopełniacza były również zmniejszone w płynach pęcherzowych sześciu pacjentów z pęcherzami pęcherzowymi z krążącymi przeciwciałami w strefie błony podstawnej. Continue reading „Układ dopełniacza w pęcherzowym pemfigoidzie. I. UZUPEŁNIENIE I POZIOMY KOMPONENTÓW W PŁYNACH SERA I BLISTER”

Terapeutyczna supresja inicjacji translacji moduluje chemosensitivity w mysim modelu chłoniaka ad 7

Nasze wyniki pokazują, że hamowanie inicjacji translacji może modulować odpowiedź transformowanych komórek na obrazę chemoterapeutyczną. Hamowanie inicjacji translacji indukuje apoptozę (36, 37), chociaż dokładny mechanizm, za pomocą którego wyzwala się to zdarzenie, nie jest w pełni zrozumiały. Jedna z hipotez mówi, że zmiany w poziomach lub aktywności eIF4F pośredniczą w regulacji translacyjnej określonych genów zaangażowanych w przeżycie i apoptozę (38). Uważa się, że kontrola translacji swoistej dla genu zależy od ilości struktury drugorzędowej w obrębie 5. nieulegający translacji region mRNA, który dyktuje wymóg eIF4Ac do rekrutacji rybosomów (39). Continue reading „Terapeutyczna supresja inicjacji translacji moduluje chemosensitivity w mysim modelu chłoniaka ad 7”

VAMP8 to v-SNARE, który pośredniczy w egzocytozie podstawno-bocznej w mysim modelu alkoholowego zapalenia trzustki

U gryzoni i ludzi wykazano, że ekspozycja na alkohol predysponuje trzustkę do cholinergicznej lub wirusowej indukcji zapalenia trzustki. Wcześniej opracowaliśmy model gryzonia, w którym ekspozycja na dietę etanolową (EtOH), a następnie stymulacja karbacholem (Cch), przekierowuje egzocytozę z wierzchołkowej do podstawno-bocznej błony komórek groniastych, powodując ektopową aktywację enzymu zymogenu i zapalenie trzustki. To przekierowanie egzocytozy obejmuje rozpuszczalny kompleks receptora przyłączania NSF (SNARE) składający się z syntaksyny-4 i białka związanego z synaptacją o wielkości 23 kDa (SNAP-23). W tym artykule badano rolę błony komórkowej SNAR zymogenu (ZG) związanego z pęcherzykiem 8 (VAMP8) w pośredniczeniu egzocytozy podstawno-bocznej. U myszy WT ekspozycja EtOH na działanie in vitro lub dieta EtOH zmniejszała uwalnianie amylazy stymulowanej przez Cch przez przekierowanie egzocytozy wierzchołkowej do błony podstawno-bocznej, prowadząc do alkoholowego zapalenia trzustki. Continue reading „VAMP8 to v-SNARE, który pośredniczy w egzocytozie podstawno-bocznej w mysim modelu alkoholowego zapalenia trzustki”

Terapia nowotworowa u myszy poprzez celowanie antygenem w nowatorską lektynę typu C ograniczoną do DC

Podtyp mysiego CD8a + DC jest doskonały w prezentacji krzyżowej antygenu, co może wywołać silne odpowiedzi CTL. Receptor umożliwiający specyficzne kierowanie antygenu do tego podzestawu i jego odpowiednika u ludzi byłby zatem użyteczny do indukcji CTT przeciw nowotworowi. Tutaj scharakteryzowaliśmy lektynę typu C z grupy receptorów komórek NK, którą nazwaliśmy DC, receptor IL-1 receptora NK (DNGR-1). Stwierdzono, że DNGR-1 ulega ekspresji u myszy na wysokich poziomach przez CD8 + DC i na niskich poziomach przez plazmocytoidowe DC, ale nie przez inne komórki hematopoetyczne. Ludzki DNGR-1 był również ograniczony w ekspresji do niewielkiej części krwi DC, które wykazują podobieństwa do mysiego CD8a + DC. Continue reading „Terapia nowotworowa u myszy poprzez celowanie antygenem w nowatorską lektynę typu C ograniczoną do DC”

Regulacja A patologia przez beclin 1: ochronna rola autofagii ad 5

Potrzebne są dodatkowe eksperymenty, aby dokładnie określić konsekwencje manipulacji różnymi etapami ścieżki autofagii na A. patologia i neurodegeneracja związana z AD. Jak szczegółowo omawiali autorzy, dokładne mechanizmy molekularne i komórkowe łączące niedobór beclin i A. poziom pozostały do dalszego zbadania. Tłumienie A. Continue reading „Regulacja A patologia przez beclin 1: ochronna rola autofagii ad 5”