Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów rekombinowanym ludzkim receptorem nekrozy nowotworowej (p75) -Fc białko fuzyjne

Reumatoidalne zapalenie stawów jest powszechną chorobą i powoduje znaczną zachorowalność, jak również wzrost śmiertelności.1-4 Chociaż przyczyny reumatoidalnego zapalenia stawów nie są w pełni zrozumiałe, dowody laboratoryjne i kliniczne sugerują, że prozapalne cytokiny, w szczególności czynnik martwicy nowotworów (TNF) , odgrywa ważną rolę w patogenezie. .6 TNF indukuje uwalnianie metaloproteaz macierzy z neutrofili, fibroblastów i chondrocytów7-9; indukuje ekspresję śródbłonkowych cząsteczek adhezyjnych uczestniczących w migracji leukocytów do pozanaczyniowych miejsc zapalenia10; i stymuluje uwalnianie innych prozapalnych cytokin.11,12 Stężenia TNF są zwiększone w płynie maziowym u osób z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, 13,14, a zwiększone poziomy TNF w osoczu są związane z bólem stawów.15 Podawanie antagonistów TNF pacjentom z wykazano, że reumatoidalne zapalenie stawów zmniejsza objawy 16-19 Istnieją dwa odrębne receptory TNF na powierzchni komórki (TNFR), oznaczone jako p55 i p75.20,21 Rozpuszczalne, skrócone wersje błonowych TNFR, składające się tylko z zewnątrzkomórkowej domeny wiążącej ligand, są obecne w płynach ustrojowych i są uważane za zaangażowane w regulację aktywności TNF.22,23 Rozpuszczalne TNFR wykryto w tkance maziówkowej i na styku chrząstki z płytką.24,25 Ich poziomy są zwiększone w surowicy i płynie stawowym w reumatoidalnym zapaleniu stawów26-29 oraz w wielu innych chorobach autoimmunologicznych i zapalnych warunki.30-44
Rekombinowane ludzkie białko fuzyjne p75-Fc TNFR (TNFR: Fc) (Enbrel, Immunex, Seattle) zostało opracowane w celu terapeutycznego neutralizowania TNF. DNA kodujący rozpuszczalną część ludzkiej p35 TNFR był połączony z DNA kodującym część Fc ludzką cząsteczkę IgG1, a połączony DNA ulegał ekspresji w linii komórek ssaczych. Otrzymany dimer podobny do immunoglobuliny, złożony wyłącznie z ludzkich sekwencji aminokwasowych, działa jako kompetycyjny inhibitor TNF i zapobiega wiązaniu TNF z TNFR na powierzchni komórki, tym samym zmniejszając aktywność biologiczną TNF. Badania bezpieczeństwa u zdrowych ludzkich ochotników nie wykazały żadnych działań niepożądanych po dożylnym podaniu TNFR: Fc.46 Wystąpiły tendencje zmierzające do zmniejszenia aktywności choroby w badaniu bezpieczeństwa i ustalenia dawki TNFR: Fc podawanego przez cztery tygodnie do małej liczby pacjenci z reumatoidalnym reumatoidalnym zapaleniem stawów47. Na podstawie tych wyników przeprowadziliśmy wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie TNFR: Fc u pacjentów z aktywnym, opornym na leczenie reumatoidalnym zapaleniem stawów.
Metody
Pacjenci
Mężczyźni i kobiety w wieku 18 lat lub starsi byli uprawnieni, jeśli spełnili kryteria Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego w zakresie reumatoidalnego zapalenia stawów48 i byli w klasie czynnościowej I, II lub III zgodnie z kryteriami American College of Rheumatology .49 Wszyscy kandydaci mieli nieskutecznie leczono (brak skuteczności) jednym lub czterema z następujących leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby: hydroksychlorochina, doustnie lub wstrzykiwane złoto, metotreksat, azatiopryna, penicylamina i sulfasalazyna. Takie leczenie nie było dozwolone podczas czterotygodniowego okresu wymywania przed pierwszą dawką badanego leku
[hasła pokrewne: monoderma, dronedaron, ambrisentan ]
[więcej w: czym się różni osa od pszczoły, dawca komórek macierzystych na czym polega, dehydratacja krążków międzykręgowych leczenie ]