Terapia nowotworowa u myszy poprzez celowanie antygenem w nowatorską lektynę typu C ograniczoną do DC

Podtyp mysiego CD8a + DC jest doskonały w prezentacji krzyżowej antygenu, co może wywołać silne odpowiedzi CTL. Receptor umożliwiający specyficzne kierowanie antygenu do tego podzestawu i jego odpowiednika u ludzi byłby zatem użyteczny do indukcji CTT przeciw nowotworowi. Tutaj scharakteryzowaliśmy lektynę typu C z grupy receptorów komórek NK, którą nazwaliśmy DC, receptor IL-1 receptora NK (DNGR-1). Stwierdzono, że DNGR-1 ulega ekspresji u myszy na wysokich poziomach przez CD8 + DC i na niskich poziomach przez plazmocytoidowe DC, ale nie przez inne komórki hematopoetyczne. Ludzki DNGR-1 był również ograniczony w ekspresji do niewielkiej części krwi DC, które wykazują podobieństwa do mysiego CD8a + DC. Selektywny model ekspresji i obserwowana aktywność endocytowa DNGR-1 sugerowały, że może on być użyty do kierowania antygenu do DC. Zgodnie z tym pojęciem, epitopy antygenów kowalencyjnie sprzężone z przeciwciałem swoistym dla mysiego DNGR-1 zostały selektywnie krzyżowo przedstawione przez CD8 (3 + DC in vivo i, gdy podano im adiuwanty, indukowały silne odpowiedzi CTL. Gdy antygeny odpowiadają peptydom ulegającym ekspresji w guzie, leczenie koniugatem przeciwciała i adiuwantem może zapobiegać rozwojowi lub pośredniczyć w eliminacji pseudometastaz pnia płucnego czerniaka B16. Wnioskujemy, że DNGR-1 jest nowatorskim, wysoce specyficznym markerem myszy i ludzkich podzbiorów DC, które można wykorzystać do krzyżowego nasycania CTL i terapii nowotworowej. Wprowadzenie DC są wszechstronnymi kontrolerami odpowiedzi limfocytów T, przyczyniającymi się do utrzymania własnej tolerancji i indukcji odporności adaptacyjnej (1). Coraz bardziej oczywiste staje się, że taka wszechstronność funkcjonalna obejmuje wyspecjalizowane aktywności różnych podtypów DC (2). Zarówno myszy, jak i ludzie posiadają co najmniej 3 szerokie grupy DC, obejmujące plazmidy plazmocytoidowe (pDC), pochodzące z krwi konwencjonalne DC (cDC) i cDC pochodzące z tkanek (2). Te grupy można podzielić na odrębne podzbiory z różnymi markerami, różnymi funkcjami, odrębną ontogenezą i zróżnicowanym obrotem in vivo (2). Najlepiej przebadanymi podzbiorami DC myszy są pochodzące z krwi CD8 (3 + cDC, CD4 + cDCs i CD4 (3C8. (podwójnie ujemne [DN]) cDC znalezione w narządach limfatycznych (3, 4). Mysie CD8a + DC są doskonałymi w prezentacji krzyżowej MHC klasy I związanych z komórkami obcych i własnych antygenów (5-8), częściowo ze względu na ich zdolność do wychwytywania materiału z umierających komórek (9, 10) i do wydajnego przetwarzania egzogennego antygenu dla Prezentacja krzyżowa MHC klasy I (11. 13). Te 2 właściwości CD8 (3 + DC mogą również leżeć u podstaw ich zdolności do służenia jako wydajne APC do primingu CTL w kilku modelach infekcji (14. 19). W przeciwieństwie do CD8. DC, obejmujące CD4 + DC i DN DC (20), są względnie lepsze w prezentowaniu egzogennych antygenów w MHC klasy II i kierowaniu odpowiedzi limfocytów T CD4 + (11. 13). Wyższa zdolność DC do regulowania odporności adaptacyjnej sugeruje, że można uzyskać znaczny potencjał kliniczny z celowania antygenami w DC in vivo (21, 22). Jednym z praktycznych podejść było podawanie antygenów sprzężonych z przeciwciałami skierowanymi przeciwko receptorom powierzchniowym DC. W przypadku podawania razem z adiuwantem, takie koniugaty przeciwciał mogą wywoływać silne odpowiedzi Th1 i CTL, przydatne do immunoterapii raka lub do zwiększania odporności komórkowej na infekcje (23-29). Odwrotnie, przy braku adiuwanta, kierowanie DC za pośrednictwem przeciwciał może wywoływać tolerancję swoistą dla antygenu, pomocną w ograniczaniu reakcji autoimmunologicznych lub reakcji na alloprzeszczepy i alergeny (23, 24, 30. 32). Udane celowanie zależy od identyfikacji odpowiednich receptorów powierzchniowych wyrażających DC, które pośredniczą w endocytozie związanych przeciwciał. Umożliwia to dostarczenie tych ostatnich do przedziałów endosomalnych i / lub cytozolowych, w których związane z nimi antygeny mogą być przetwarzane w celu prezentacji MHC. Możliwe receptory obejmują te dzielone przez DC i inne typy komórek, takie jak receptor mannozowy makrofagów lub Fc. receptory, jak również inne bardziej ograniczone do DC, takie jak DEC-205, DC-SIGN, langerin, receptor asialoglikoproteinowy lub antygen krwi 2 DC (BDCA-2) (przegląd w pozycjach 21, 22, 33). Wiele z tych receptorów należy do rodziny lektyn typu C i może pełnić rolę fizjologiczną w wychwytywaniu antygenu, co czyni je szczególnie przydatnymi do celowania (34, 35). Wiele mysich lektyny typu C, które są potencjalnie przydatne do kierowania na antygen, preferencyjnie ulega ekspresji w CD8. DC i obejmują dectin-1, dectin-2, DCIR2, FIRE i CIRE (12, 13, 36, 37). Przeciwnie, CD8 (3 + DC mogą być celowane przez przeciwciała przeciw DEC-205, lektynie typu C, która dostarcza ligandy do późnych przedziałów endosomalnych / lizosomalnych (38, 39). Dociskanie antygenu do dektyny-1 lub DCIR2 in vivo sprzyja odpowiedziom limfocytów T CD4 +, podczas gdy celowanie do DEC-205 jest szczególnie skuteczne w indukowaniu odpowiedzi limfocytów T CD8 +, zgodnie ze wspomnianymi powyżej różnicami w traktowaniu antygenem przez CD8 (3 + i CD8. DC (12, 13)
[przypisy: dystymia test, dychawica krzyżówka, allegro pok ]