Terapeutyczna supresja inicjacji translacji moduluje chemosensitivity w mysim modelu chłoniaka

Wyłączenie programów śmierci komórek w komórkach nowotworowych przyczynia się do oporności na leki, aw niektórych przypadkach wiąże się ze zmienioną kontrolą translacji. Ponieważ eukariotyczny czynnik inicjacji translacji 4E (eIF4E) współpracuje z c-Myc podczas chłonnej angiografii, indukuje oporność na leki i jest genetycznym modyfikatorem odpowiedzi rapamycyny, zbadaliśmy wpływ rozregulowania fazy rekrutacji rybosomów inicjacji translacji na progresję guza i chemosensitivity. eIF4E jest podjednostką eIF4F, kompleksu, który stymuluje rekrutację rybosomów podczas inicjacji translacji, dostarczając helisę RNA DEAD-box eIF4A do 5. koniec mRNA. Uważa się, że eIF4A przygotowuje lądowisko rybosomowe na matrycach mRNA dla nadchodzących rybosomów 40S (i związanych z nimi czynników). Korzystając z badań przesiewowych małych cząsteczek, stwierdziliśmy, że flawagliny cyklopenta [b] benzofuranowe, klasa naturalnych produktów, modulują aktywność eIF4A i hamują inicjację translacji. Jeden z przedstawicieli tej klasy związków, silvestrol, był zdolny do zwiększenia wrażliwości chemicznej w mysim modelu chłoniaka, w którym karcynogeneza jest powodowana przez inaktywację fosfatazy i homologu tensyny (PTEN) lub podwyższone poziomy eIF4E. Wyniki te ustalają, że ukierunkowanie na inicjację translacji może przywrócić wrażliwość na leki in vivo i zapewnić podejście do modulowania chemosensitivity. Wprowadzenie Dysregulacja syntezy białek zachodzi w wielu komórkach rakowych niosących zmiany w szlaku PI3K / Akt (1). Ta kaskada sygnalizacyjna reguluje aktywność ssaka w aktywności rapamycyny (mTOR), która z kolei kontroluje inicjację translacji. etap ograniczający szybkość ogólnej syntezy białek (1). mTOR osiąga to poprzez kontrolę zespołu eukariotycznego czynnika inicjacji translacji (eIF) 4F, kompleksu, który stymuluje rekrutację rybosomów do matryc mRNA. eIF4F składa się z 3 podjednostek: eIF4E, która wiąże się ze strukturą czapek obecnych w 5. koniec mRNA; eIF4A, helikaza RNA typu DEAD-box, zaangażowana w przygotowanie lądowiska rybosomowego dla kompleksów preinicjacyjnych 43S (podjednostka rybosomalna 40S i powiązane czynniki) poprzez rozwijanie 5. struktura mRNA; i eIF4G, duże białko rusztowania biorące udział w rekrutacji kompleksu preinicjacji 43S poprzez jego interakcję z eIF3 związanym z 40S (2). Czynniki pomocnicze, takie jak eIF4B i eIF4H, ułatwiają rekrutację rybosomów poprzez stymulację aktywności helikazy EIF4A (1). mTOR reguluje dostępność eIF4E i eIF4A w celu włączenia do kompleksu eIF4F (1, 3). Połączenie eIF4E z eIF4G lub z jednym z 3 negatywnych białek regulatorowych, znanych jako białka wiążące eIF4E (4E-BP), podlega kontroli mTOR (1). 4E-BP i eIF4G zajmują wzajemnie wykluczające się strony wiążące na powierzchni eIF4E. W swojej postaci podfosforylowanej 4E-BP wiążą się i zsekwencjują eIF4E, prowadząc do zahamowania inicjacji translacji (1). Fosforylacja 4E-BP za pośrednictwem mTOR uwalnia eIF4E z tego hamującego kompleksu i pozwala mu wejść do kompleksu eIF4F (1). Aktywność eIF4A jest regulowana przez wiązanie z produktem genu supresorowego guza, Pdcd4, który hamuje jego aktywność helikazy i jego interakcję z C-końcową domeną eIF4G (4). W odpowiedzi na mitogeny, Pdcd4 jest fosforylowany przez S6K1, dolny cel mTOR, a następnie ulega degradacji, prowadząc do uwolnienia eIF4A i jego połączenia do eIF4F (3). Wiele linii dowodów sugeruje bezpośredni związek między deregulacją fazy rekrutacji rybosomów inicjacji i transformacji translacji. Zwiększona aktywność eIF4F (5) i ektopowa ekspresja eIF4E, eIF4G lub niektórych podjednostek eIF3 może transformować komórki w hodowli (6. 8). Nadekspresja eIF4E współdziała z c-Myc podczas limfomagenezy (9. 11) przez antagonizowanie jej proapoptotycznych aktywności (9, 12. 14), indukuje lekooporność i prowadzi do oporności na rapamycynę in vivo (9, 10). Zmiana szybkości inicjacji translacji poprzez hamowanie aktywności mTOR lub ektopową nadekspresję eIF4E remolduje onkoproteom poprzez wpływ na ekspresję podzbioru komórkowych mRNA. kilka z nich zostało uwikłanych w transformację komórkową (15. 17). Strategie mające na celu obniżenie poziomów eIF4E (18. 20) lub eIF4A (21) w transformowanych komórkach zmniejszają złośliwy postęp. Niniejszym podajemy, że flawagliny cyklopenta [b] benzofuranowe (CBF), związki wyizolowane z gatunków z rodzaju Aglaia z rodziny roślin Meliaceae, są nowymi inhibitorami inicjacji translacji, które działają jako chemiczne induktory dimeryzacji (CID), wymuszając połączenie pomiędzy eIF4A i RNA. Jeden z przedstawicieli tej klasy związków, silvestrol (22), był zdolny do zmiany wrażliwości chemicznej w guzach E (3 -myc niosących zmiany fosfatazy i homologu tensyny (PTEN) lub nadeksprymującego eIF4E.
[przypisy: embolizacja naczyniaka, cysta naskórkowa, hipertriglicerydemia ]