Terapeutyczna supresja inicjacji translacji moduluje chemosensitivity w mysim modelu chłoniaka ad 7

Nasze wyniki pokazują, że hamowanie inicjacji translacji może modulować odpowiedź transformowanych komórek na obrazę chemoterapeutyczną. Hamowanie inicjacji translacji indukuje apoptozę (36, 37), chociaż dokładny mechanizm, za pomocą którego wyzwala się to zdarzenie, nie jest w pełni zrozumiały. Jedna z hipotez mówi, że zmiany w poziomach lub aktywności eIF4F pośredniczą w regulacji translacyjnej określonych genów zaangażowanych w przeżycie i apoptozę (38). Uważa się, że kontrola translacji swoistej dla genu zależy od ilości struktury drugorzędowej w obrębie 5. nieulegający translacji region mRNA, który dyktuje wymóg eIF4Ac do rekrutacji rybosomów (39). Potwierdza to obserwacja, że zmiana aktywności eIF4F przez ektopową nadekspresję eIF4E (17, 40) lub leczenia rapamycyną (16) zmienia ekspresję podzestawu transkryptów mRNA zaangażowanych w proliferację komórek i apoptozę. Zgodnie z tą hipotezą jest stwierdzenie, że częściowe zapadanie się polisomów obserwuje się w guzach Pten + / Ap-Myc wystawionych na działanie silvestrolu in vivo (Figura 5D). Selektywna względem genotypów skuteczność silvestrolu (w połączeniu z doksorubicyną) koreluje z oczekiwanym występowaniem deregulowanego translacji w tych nowotworach. Ponieważ zmiana sygnalizacji mTOR w chłoniakach Pten + / y E y-myc skutkuje sygnalizacją wiewówkową, w której pośredniczy eIF4E (10), oczekuje się, że hamowanie inicjacji translacji ograniczy to zdarzenie i uczyni nowotwory wrażliwe na środki uszkadzające DNA. Stwierdzenie, że silvestrol (w połączeniu z doksorubicyną) jest skuteczny przeciwko nowotworom Pten + / P E y-myc i E (3 -myc / eIF4E, ale nie przeciw chłoniakom E (3-myc / Bcl2, jest zgodne z tą hipotezą i sugeruje, że chemosensy tyzacja działanie silvestrolu pośredniczy w hamowaniu translacji. Przedstawione tu efekty CBF na translację są podobne do opisanych dla pateaminy, innego małocząsteczkowego inhibitora inicjacji translacji, który również wymusza sprzężenie między eIF4A i RNA i zapobiega inkorporacji eIF4Af do kompleksu eIF4F (41, 42). Chociaż zarówno pateamina, jak i CBF stymulują aktywność wiązania eIF4Af RNA, tylko CBF są zdolne do stymulowania aktywności wiązania eIF4Ac RNA (figura 2D) (41). Ponadto pateamina jest wyjątkowo toksycznym związkiem, najprawdopodobniej ze względu na nieodwracalny wpływ na translację (41), podczas gdy wpływ CBF na translację jest odwracalny (ryc. 3C). CBF mogą zatem działać jako chemiczne induktory dimeryzacji. wymuszenie interakcji między eIF4A i RNA. sugerując, że te związki mogą zaburzać recykling eIF4Af do kompleksu eIF4F (32). Stwierdzono, że CBF hamują mdm2, czynnik jądrowy aktywowanych komórek T (NF-AT) i aktywność NF-kB (43. 45), a niektóre z tych innych aktywności mogą być pośrednią konsekwencją CBF. wpływ na tłumaczenie. Mechanizm działania CBFs może wyjaśniać częściowe hamowanie translacji za pośrednictwem HCV i IRES. (Proces niezależny od eIF4A) obserwowany przy wysokich stężeniach CBF in vitro (Figura 1) (2), ponieważ niespecyficzne wiązanie eIF4Af z udziałem CBF do IRES może zakłócać jego funkcję. Przeciwnie, stymulację translacji kierowanej przez IRV HCV obserwuje się in vivo w obecności znacznie niższych stężeń CBF i może odzwierciedlać fakt, że kompleksy preinicjujące 43S ograniczają translację za pośrednictwem HCV i IRES i stają się dostępne po zahamowaniu translacji zależnej od kapsydu. (Rysunek 3D). Zjawisko to zostało wcześniej zgłoszone dla 2 innych modulatorów małej cząsteczki o aktywności eIF4A (42, 46). Hamowanie inicjacji translacji przez sekwestrację eIF4Af za pośrednictwem RNA nie jest unikalne dla pateaminy i CBF, ponieważ ten mechanizm został zgłoszony dla BC1, małego, swoistego dla mózgu niekodującego RNA, który tłumi translację w synaptodendrytycznych mikrodomenach (47, 48). Rozregulowana ekspresja podjednostek eIF4F jest zaangażowana w proces transformacji i oporność na lek. Wykazano, że podjednostka eIF4A uległa nadmiernej ekspresji w rakach ludzkich, takich jak czerniak (49) i rak wątrobowokomórkowy (50). Dostępność podjednostki eIF4Af do włączenia do kompleksu eIF4F reguluje jej związek z produktem genu supresorowego nowotworu Pdcd4, białkiem, którego poziomy są obniżone w ludzkich płucach, nerkach i glejowych guzach (51).
[więcej w: cysta naskórkowa, dom na przeklętym wzgórzu cda, dystymia test ]