Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów rekombinowanym ludzkim receptorem nekrozy nowotworowej (p75) -Fc białko fuzyjne

Reumatoidalne zapalenie stawów jest powszechną chorobą i powoduje znaczną zachorowalność, jak również wzrost śmiertelności.1-4 Chociaż przyczyny reumatoidalnego zapalenia stawów nie są w pełni zrozumiałe, dowody laboratoryjne i kliniczne sugerują, że prozapalne cytokiny, w szczególności czynnik martwicy nowotworów (TNF) , odgrywa ważną rolę w patogenezie. .6 TNF indukuje uwalnianie metaloproteaz macierzy z neutrofili, fibroblastów i chondrocytów7-9; indukuje ekspresję śródbłonkowych cząsteczek adhezyjnych uczestniczących w migracji leukocytów do pozanaczyniowych miejsc zapalenia10; i stymuluje uwalnianie innych prozapalnych cytokin.11,12 Stężenia TNF są zwiększone w płynie maziowym u osób z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, 13,14, a zwiększone poziomy TNF w osoczu są związane z bólem stawów.15 Podawanie antagonistów TNF pacjentom z wykazano, że reumatoidalne zapalenie stawów zmniejsza objawy 16-19 Istnieją dwa odrębne receptory TNF na powierzchni komórki (TNFR), oznaczone jako p55 i p75.20,21 Rozpuszczalne, skrócone wersje błonowych TNFR, składające się tylko z zewnątrzkomórkowej domeny wiążącej ligand, są obecne w płynach ustrojowych i są uważane za zaangażowane w regulację aktywności TNF.22,23 Rozpuszczalne TNFR wykryto w tkance maziówkowej i na styku chrząstki z płytką.24,25 Ich poziomy są zwiększone w surowicy i płynie stawowym w reumatoidalnym zapaleniu stawów26-29 oraz w wielu innych chorobach autoimmunologicznych i zapalnych warunki.30-44
Rekombinowane ludzkie białko fuzyjne p75-Fc TNFR (TNFR: Fc) (Enbrel, Immunex, Seattle) zostało opracowane w celu terapeutycznego neutralizowania TNF. DNA kodujący rozpuszczalną część ludzkiej p35 TNFR był połączony z DNA kodującym część Fc ludzką cząsteczkę IgG1, a połączony DNA ulegał ekspresji w linii komórek ssaczych. Otrzymany dimer podobny do immunoglobuliny, złożony wyłącznie z ludzkich sekwencji aminokwasowych, działa jako kompetycyjny inhibitor TNF i zapobiega wiązaniu TNF z TNFR na powierzchni komórki, tym samym zmniejszając aktywność biologiczną TNF. Badania bezpieczeństwa u zdrowych ludzkich ochotników nie wykazały żadnych działań niepożądanych po dożylnym podaniu TNFR: Fc.46 Wystąpiły tendencje zmierzające do zmniejszenia aktywności choroby w badaniu bezpieczeństwa i ustalenia dawki TNFR: Fc podawanego przez cztery tygodnie do małej liczby pacjenci z reumatoidalnym reumatoidalnym zapaleniem stawów47. Continue reading „Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów rekombinowanym ludzkim receptorem nekrozy nowotworowej (p75) -Fc białko fuzyjne”

Utrata ciąży w zespole antyfosfolipidowym – możliwy mechanizm trombogenny

Obecność przeciwciał antyfosfolipidowych w surowicy związana jest z zespołem antyfosfolipid-przeciwciało, który charakteryzuje się zakrzepicą tętniczą i żylną lub nawracającą utratą ciążą przypisywaną zakrzepicy łożyska.1-6 Patogenne mechanizmy tego zaburzenia nie są znane. Co ciekawe, antykoagulanty toczniowe – przeciwciała przeciwko anionowym fosfolipidom lub powiązanym białkom, które hamują koagulację krwi zależną od fosfolipidów – często występują u pacjentów z tym zaburzeniem. Jednak paradoksalnie te antykoagulanty są związane z objawami zakrzepowymi, a nie z zaburzeniami krzepnięcia. Aneksyna V (wcześniej znana jako łożyskowe antykoagulantowe białko I i antykoagulant naczyniowy .) znajduje się w łożysku i naczyniowym śródbłonku, wśród innych tkanek.7 To białko, którego funkcja fizjologiczna nie została jeszcze ustalona, ma silne właściwości przeciwzakrzepowe, które są oparte na jego wysokiej zawartości. powinowactwo do anionowych fosfolipidów i jego zdolność do wypierania czynników krzepnięcia z powierzchni fosfolipidów.8 Poprzednio donoszono, że aneksyna V znajduje się na wierzchołkowej powierzchni syncytiotrofoblastów łożyska, a następnie odkryła, że poziomy tego białka są znacznie zmniejszone na kosmkach łożyska u pacjentów z antyfosfolipidami. Continue reading „Utrata ciąży w zespole antyfosfolipidowym – możliwy mechanizm trombogenny”

Utrata ciąży w zespole antyfosfolipidowym – możliwy mechanizm trombogenny ad 8

Działanie to zmniejsza powinowactwo wiązania aneksyny V i pozwala na dostępność większej ilości anionowego fosfolipidu do tworzenia kompleksów z białkami koagulacyjnymi. W rezultacie koagulacja zostaje przyspieszona, a rozwój zakrzepicy jest promowany. TF oznacza czynnik tkankowy. Istnieje oczywisty paradoks polegający na tym, że przeciwciała antyfosfolipidowe wiążą się wystarczająco mocno, aby wyprzeć aneksynę V, ale nie hamują wiązania czynników krzepnięcia w tym samym stopniu. Proponujemy wyjaśnienie, że przeciwciała przerywają zdolność aneksyny V do grupowania się na anionowym fosfolipidzie, który jest odsłonięty na błonie szczytowej (Figura 4A, Figura 4B i Figura 4C). Continue reading „Utrata ciąży w zespole antyfosfolipidowym – możliwy mechanizm trombogenny ad 8”

Przypadek 22-1997 – 58-letnia kobieta z mnogimi neuropatiami czaszkowymi ad 7

Shreyas V. Patel: Czy konkretna żywność jest powiązana z tą chorobą. Dr Hayes: U niemowląt może być zamieszany miód, ale u większości dorosłych spożycie niewielkiej ilości C. botulinum, które może być obecne w miodzie, nie powoduje kolonizacji w jelitach. W większości przypadków po spożyciu konserwowanych lub butelkowanych produktów spożywczych przygotowywanych komercyjnie lub w domu, które nie zostały odpowiednio wysterylizowane. Continue reading „Przypadek 22-1997 – 58-letnia kobieta z mnogimi neuropatiami czaszkowymi ad 7”

Terapeutyczna supresja inicjacji translacji moduluje chemosensitivity w mysim modelu chłoniaka ad 8

Co więcej, nadekspresja Pdcd4 w naskórku opóźnia wystąpienie nowotworu i progresję w chemicznie indukowanym mysim modelu nowotworu skóry (21). Ektopowa nadekspresja eIF4G i eIF4E jest również onkogenna (6,7), a poziomy podjednostki eIF4E są podwyższone w wielu nowotworach ludzkich i zostały zaproponowane jako niezależny prognostyczny marker nowotworu dla raka sutka (52, 53). Odwrotnie, poziomy 4E-BP1, ujemnego regulatora eIF4E, odwrotnie korelują z progresją raków okrężnicy (54). eIF4E jest także genetycznym modyfikatorem odpowiedzi rapamycyny in vivo (10). Oporność na rapamycynę jest nowym złożonym i ważnym problemem klinicznym (55), który, jak się sądzi, częściowo wynika z osłabienia przez rapamycynę pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego od S6K do IRS-1, co prowadzi do aktywacji sygnalizacji IGF-1 (i Akt). Continue reading „Terapeutyczna supresja inicjacji translacji moduluje chemosensitivity w mysim modelu chłoniaka ad 8”

Terapeutyczna supresja inicjacji translacji moduluje chemosensitivity w mysim modelu chłoniaka ad 5

Immunoblotting dla eIF4A we frakcjach z tych gradientów ujawnił, że silvestrol spowodował przejście eIF4A w cięższe frakcje sedymentacyjne (Figura 4B). To przesunięcie nie było obserwowane dla podjednostek eIF4E lub eIF4G1 eIF4F (Figura 4B). Traktowanie ekstraktów komórkowych za pomocą nukleazy mikrokokowej przed odwirowaniem zapobiegło przesunięciu eIF4A w kierunku cięższych frakcji (Figura 4B). Te wyniki sugerują, że silvestrol stymuluje aktywność wiązania eIF4A z RNA in vivo. Figura 4Silvestrol indukuje połączenie eIF4A do wrażliwych na RNA-e ciężkich kompleksów sedymentacyjnych in vivo. Continue reading „Terapeutyczna supresja inicjacji translacji moduluje chemosensitivity w mysim modelu chłoniaka ad 5”

VAMP8 to v-SNARE, który pośredniczy w egzocytozie podstawno-bocznej w mysim modelu alkoholowego zapalenia trzustki ad 8

W WT acini, grupy CD i ED wykazały 43,0. 6.1 ZG / odcinek komórki i 50,3. 4.1 ZG / odcinek komórki, z wierzchołkowymi prześwitami 2,8. 0,6 i 2,6. 0,7 m2 m2, odpowiednio. Continue reading „VAMP8 to v-SNARE, który pośredniczy w egzocytozie podstawno-bocznej w mysim modelu alkoholowego zapalenia trzustki ad 8”

Terapia nowotworowa u myszy poprzez celowanie antygenem w nowatorską lektynę typu C ograniczoną do DC ad 10

C57BL / 6, B6.SJL i OT-I × rag. /. (Tło C57BL / 6) hodowano w Cancer Research UK w warunkach specyficznych dla wolnych od patogenu. Wszystkie eksperymenty na zwierzętach zostały przeprowadzone zgodnie z krajowymi i instytucjonalnymi wytycznymi dotyczącymi opieki nad zwierzętami i zostały zatwierdzone przez Komisję Rewizyjną ds. Etyki w Instytucie Zwierząt, Cancer Research UK. Continue reading „Terapia nowotworowa u myszy poprzez celowanie antygenem w nowatorską lektynę typu C ograniczoną do DC ad 10”

Terapia nowotworowa u myszy poprzez celowanie antygenem w nowatorską lektynę typu C ograniczoną do DC cd

Wszystkie 3 mAb można zastosować do immunoprecypitacji mDNGR-1 znakowanego HA z transfekowanych komórek (Figura 1A). Pozorna masa cząsteczkowa (MW) DNGR-1 wynosiła około 102 kDa w warunkach nieredukujących i około 51 kDa w warunkach redukujących (Figura 1B). Wskazuje to, że cząsteczka istnieje jako dimer, prawdopodobnie stabilizowany przez wiązanie dwusiarczkowe obejmujące konserwowaną cysteinę w regionie łodygi (Suplementowa Figura 2), jak powszechnie można znaleźć w innych lektynach typu C grupy receptora NK (45). Warto zauważyć, że MW monomeru była znacząco wyższa niż 29,7 kDa przewidywana z sekwencji białka rdzeniowego, co sugeruje, że receptor jest silnie glikozylowany. Zgodnie z tą możliwością, mysie i ludzkie DNGR-1 mają domniemane miejsce N-glikozylacji (Asn81) i przypuszczalne miejsce przyłączenia dla glikozoaminoglikanów (Ser104 u myszy i Ser106 u ludzi), oba w regionie łodygi (Suplementowa Figura 2). Continue reading „Terapia nowotworowa u myszy poprzez celowanie antygenem w nowatorską lektynę typu C ograniczoną do DC cd”