Regulacja A patologia przez beclin 1: ochronna rola autofagii czesc 4

Inną interesującą obserwacją jest to, że niedobór beclin miał zależne od wieku działanie na A. poziom: utrata jednej kopii Becn1 skorelowana ze zwiększonym poziomem rozpuszczalnego A kwasu mrówkowego. u 9-miesięcznych myszy APP +, ale nie u zwierząt w wieku 3,5 miesiąca. W mózgach ludzi poziomy mRNA BECN1 i białka w korze przedczołowej były około 2-krotnie niższe u osób starszych niż u młodszych (16). Dlatego można sobie wyobrazić, że wyraźniejszy efekt niedoboru beclin u starszych myszy może odzwierciedlać, przynajmniej częściowo, niższe poziomy beclin u starszych zwierząt. Te spostrzeżenia podnoszą kwestię, w jaki sposób utrata jednej kopii Becn1 zmieniła A. patologia tak dramatycznie w tym modelu myszy AD (10). Jednym z możliwych wyjaśnień jest zmniejszenie autofagii. Rzeczywiście, Pickford i in. donoszą, że zarówno liczba związanych z mikrotubulami komórek lekkiego łańcucha 3p pozytywne (LC3-dodatnie) pęcherzyki w hodowanych pierwotnych neuronach hipokampa, jak i stosunek LC3-II do LC3-I w lizatach mysiej kory były niższe w wyniku skurczu brak, zgodny z poprzednim sprawozdaniem (17). LC3 jest ssaczym homologiem białka 8 związanego z autofagią (Atg8), białka podobnego do ubikwityny sprzężonego z fosfatydyloetanoloaminą (PE) podczas tworzenia autofagosomu. Dlatego zmodyfikowany PE LC3 (tj. LC3-II) jest często stosowany jako marker dla membran izolacyjnych i autofagosomów (18, 19). Biorąc jednak pod uwagę potencjalne zastrzeżenia dotyczące używania nadmiernie wyrażanej GFP-LC3 (18, 19) i subtelnej różnicy w stosunku LC3-II / LC3-I, jak wykazano metodą Western blot w niniejszym badaniu, pomocne będzie wykonanie dodatkowych testów do mierzyć strumień i aktywność autofagii. Co więcej, w przyszłości interesujące będzie ustalenie, czy częściowa redukcja aktywności niektórych genów Atg, takich jak Atg7 (2, 3), również zwiększa A. patologia w myszach transgenicznych APP. Beclin to wielofunkcyjne białko z wieloma wiążącymi się partnerami. Na przykład, beclin może wpływać na szlak endosomalny / lizosomalny (20). ZA. przetwarzanie może zachodzić w wielu przedziałach międzykomórkowych, w tym w szlaku endosomalnym / lizosomalnym, co może. poprzez nieznane mechanizmy. być pod wpływem niedoboru beclin 1. Również beclin jest dobrze znany z interakcji z Bcl-2 (11, 12) i starzeniem Becn1 + /. myszy wykazują dużą częstość występowania nowotworów spontanicznych (21). Dlatego, w wieku APP + Becn1 + /. myszy mogą cierpieć na więcej stresu niż myszy APP + Becn1 + / +. Wreszcie, jeśli zmniejszona indukcja autofagii jest rzeczywiście bezpośrednim mechanizmem leżącym u obserwowanych wyższych poziomów A. peptydy i agregaty, wówczas obecny model (10) wydaje się sprzeczny z wcześniej opublikowanym dziełem (6). Jednak, ponieważ A. na poziom wpływa zarówno produkcja, jak i klirens (22), zmniejszona autofagia przez niedobór beclin in vivo może hamować klirens A (3, podczas gdy defekty w dojrzewaniu autofagosomów wzmacniają A. produkcja
[przypisy: cystoskopia boli, czy psy mogą jeść czekoladę, dychawica krzyżówka ]